“患者に届く薬”を生み出す力──SHIONOGIが次世代へ託す挑戦のバトン

社会に求められる薬を、自らの手で届ける。その誇りと責任感が、SHIONOGIの創薬現場を動かし続けています。20年にわたる研究の末にHIV治療薬「ドルテグラビル」の開発をチームで成し遂げた川筋孝さんと、新型コロナウイルス治療薬「エンシトレルビル」の創出に新しい手法で挑んだ上原彰太さん。ベテランと若手、それぞれの立場から語られる創薬の舞台裏と、未来へと継がれる“創薬の力”をご紹介します。

川筋さん（以下、川筋）： 入社時、シオノギ医科学研究所（現：医薬研究センターに統合）ではすでにHIV創薬の研究は始まっていました。まだAIDSに対する偏見が強かった1990年ごろ、初代所長である故 日沼頼夫 京都大学名誉教授が「患者のために薬を作らなければならない」と強い使命感を持ってHIV治療薬の開発を推進したと聞き、本プロジェクトに携われて非常に嬉しかったことを覚えています。
HIVは変異が起こりやすく、耐性ウイルスが生じやすい治療が難しいウイルスです。既存の作用機序の薬剤では耐性ウイルス出現が課題と[小1] なっていたため、新しい作用機序の薬が必要だと考えました。そこで、SHIONOGIではHIVが持つ第三の酵素であるインテグラーゼの阻害剤に目をつけました。

川筋：ええ、それらの解明と並行しながらの創薬という非常に難しい工程でした。インテグラーゼは取り扱いが極めて難しい酵素で、評価法を創ることを含めた基礎研究で４年、その後5万個の化合物の中から、候補となるヒット化合物を探す「スクリーニング」を、わずか数人の先輩が半年かけて手作業で行ったと聞きました。これを主導してきたのがMr.インテグラーゼの吉永智一さんです。

川筋：私も驚いたことを覚えています。そうして見つけた化合物を、構造を少しずつ変化させて必要なレベルまで活性を上げていき、より安全に、より効果のある化合物へと磨きます。こうして数年かけて世界初となるインテグラーゼ阻害剤（S-1360）の臨床試験までたどり着きました。ヒトでの抗ウイルス効果が不十分だったため、1つめの化合物は第2相で開発中止となりましたが、この化合物がきっかけでグラクソ・スミスクライン（GSK）社と共同研究がスタートします。たとえ上手くいかなくても、世界初という大きな挑戦は誰かが見てくれているのだなと感じました。また当時、SHIONOGIにはより良いインテグラーゼ阻害剤をデザインするための2-メタルモデルという方法論があり、この独創性もGSKの研究者を惹き付けました。このモデルの立役者が木山竜一さんです。

川筋：共同研究活動から見出され、SHIONOGIとしては2つ目の化合物（S/GSK364735）による挑戦では、ヒトでしっかり抗ウイルス効果を確認できました。しかし、既に他社は1日1回服用可能なインテグラーゼ阻害剤を開発しており、一方で、我々の化合物は1日2回の服用が必要なことや、耐性リスクの面でも優位性を打ち出せず、苦渋の決断で開発は再び中止となりました。さすがに青くなりましたが、どんなときも「よりいいものを作ろう」と常に上を目指すのが研究者です。実は並行して、さらに服薬しやすくて、なおかつ耐性ウイルスのリスクが低い化合物の探索をひそかに進めていて、3度目の臨床試験の可能性を信じていました。

その化合物こそがドルテグラビルでした。現在でも、全世界の多くの患者さんに利用されています。

川筋：基本的に研究は上手くいかないものと考えています。努力や根性という精神論ではなく、ひたすら「よりいいもの」をチームのメンバーと目指した結果です。「日の目を見ない現状でも、いつか成果を出してやるぞ」と意欲的な研究者が集い、困難な課題にも挑み続け、それを楽しむ。それこそが、SHIONOGIの創薬力を支える大きな強みだと感じています。

上原さん（以下、上原）：通常、創薬には9〜16年ほどかかると言われています。一方、エンシトレルビルはわずか2年5カ月で国内緊急承認を取得しました。もちろん、必要なプロセスは省いていません。このスピードを可能にした一つの要因が、私の専門である計算科学です。バーチャルスクリーニングとは、一般的に数か月の期間を要するヒット化合物のスクリーニング(HTS：High-Throughput Screening)を、計算機シミュレーションによって高速に代替する手法です。エンシトレルビルの開発は、バーチャルスクリーニングを起点とした創薬が自社で初めて成功した、SHIONOGIの計算科学におけるひとつのターニングポイントとなりました。

 

川筋：SHIONOGIは黎明（れいめい）期から計算科学に積極的に取り組んできましたが、当時は全く実用レベルではありませんでした。それでもあきらめず技術を着実に積み重ねてきたことが、今回の成功につながったのだと思います。本人の努力に加え、挑戦を支える社風や技術革新が、困難な研究を前に進めました。

 

上原：まさにおっしゃるとおりで、先輩方が長年にわたって磨いてきた技術に加え、タンパク質の立体構造を正確に予測するAlphaFold2（2024年ノーベル化学賞受賞）の登場や、計算機の飛躍的な性能向上といった技術的なイノベーションが重なりました。多様な標的に対して、タンパク質と化合物の結合を高精度にシミュレーションできるようになりつつあり、計算科学が創薬に本格的に貢献できる時代が到来したと感じています。

上原：私たち計算科学のメンバーは、「自分は計算科学者だから薬のことは分からない」と部屋にこもってデータだけを扱うのではなく、他部署のメンバーと話し合いながら業務を進めています。特に、ケミストとは同じ居室で仕事をしていることもあり、化合物のデザインや解析結果について日常的に議論をしています。多様な専門性を持つ人たちが、一つのチームとして研究を進めている点も成功につながったと思います。

 

川筋：部署の間に壁がなく、お互いに勉強し合う文化が根付いていることが、私たちがイノベーションを生み出せる秘訣（ひけつ）です。自主的に開催される勉強会で創薬全体を学ぶことができますから、学生時代の専攻を問わず、チーム全体が共通認識を持って創薬を進められます。

上原：当時、感染症化学のグループ長だった立花裕樹さん主導のもと、ウイルス（SARS-CoV-2）の複製に重要な役割を果たす3CLプロテアーゼ（3CLpro）を標的とした阻害剤の探索に着手しました。3CLproの立体構造が COVID-19発生からわずか3カ月で解析・公開されていたこともあり、これまで技術を磨いてきた構造ベース創薬(SBDD)を進められる状況が整っていました。一刻を争う状況の中、少しでも開発スピードを高めるため、自社が保有するライブラリ化合物を対象にバーチャルスクリーニングを行い、ヒット候補の選抜を進めました。SHIONOGIでこれまでに合成された低分子化合物が蓄積された自社ライブラリの規模は数十万化合物に及びますが、わずか数日のバーチャルスクリーニングによって、阻害剤の候補を三百化合物まで絞り込むことができました。この中に、エンシトレルビルの種となるヒット化合物が含まれていたのです。

 

川筋：シミュレーション結果から、ヒット化合物と3CLproとの結合が非常にユニークで、「これは成功する」と直感したことを覚えています。本当にすごい技術に成長したなと感動しました。実は昔、このライブラリへの登録を推進したのは私たちでした。「自社で作った化合物は、必ず将来の財産になる」と信じて、合成した化合物を全て登録するようにルールを整備しました。2008年ごろだったでしょうか。本音を言うと、化合物を登録するという作業は本当に面倒な作業なのです。しかし、歴代のケミストたちが合成した化合物をコツコツと地道に登録し続けてくれたデータが「自社化合物ライブラリ」というかけがえのない財産となり、それがパンデミックという緊急時に役立ったと知ったときは本当に嬉しかったです。

 

上原：そうだったのですね！自社ライブラリから有望な化合物を見いだせたことで、チーム内の空気が一変しました。ヒット化合物は合成方法が確立された骨格を有しており、薬物動態や安全性に関るデータが豊富に蓄積されていたことも研究開発の大きなアドバンテージとなりました。
2022年11月、エンシトレルビルはCOVID-19治療薬として緊急承認を取得。本格的な研究開始からわずか2年5カ月で世の中に送り出すことができました。計算科学と自社ライブラリがなかったら、このスピードでは実現不可能だったでしょう。

川筋： 感染症はインフルエンザや新型コロナウイルスなど、社会的に大きな影響を及ぼす疾患領域であり、決してなくなることのないテーマです。私はHIV治療薬の開発を通じて、患者さんが抱えるさまざまな苦しみに向き合ってきました。服薬のたびに「病気である」と認識させられる現実や、薬を見られて感染が知られる不安など、患者さんの声に耳を傾けることが、より良い治療法の実現につながります。現在は、そうした声に応える形で、抗HIV薬の長時間作用型注射剤の開発も進んでいます。患者さんによい薬を届けたいという想いこそが、私たちの研究の原動力です。

 

上原：「社会にとって不可欠な薬を届けたい」という強い思いに尽きます。エンシトレルビルの成功を足がかりに、私たち計算科学チームはより洗練されたバーチャルスクリーニング手法の確立を目指しています。ただし、それは一人では決して実現できません。優れた合成技術をもつケミストがいて、チームで支え合うからこそシミュレーションが現実になります。今後は、難聴や認知機能の低下といった生活の質（QOL）に関わる領域へも創薬を広げ、複雑な因果の網を読み解くために、計算科学の力をさらに発揮していきたいと考えています。

 

川筋：上原さんのような次の世代が、私たちの技術や志をしっかりと受け継ぎ、新たな領域へ挑んでいる姿を見ると、安心して未来を託せると感じます。創薬とは、想いと知恵を積み重ね、次代へと渡していく営みです。SHIONOGIの創薬力は、そうした“バトンの継承”によって、これからも深化していくのだと思います。